FacebookTwitter

Полицитемия у трансгендерных мужчин (частный случай)

Об этом заболевании практически не говорят в России. Однако, по некоторым данным, риск его развития — у 30% трансгендерных персон, принимающих тестостерон. Эта статья была найдена нами в открытых источниках и переведена на русский язык благодаря неоценимой помощи нашей волонтерки Веры Костылевой. Первоисточник: https://doi.org/10.1007/s40800-018-0075-2

Тяжелая вторичная полицитемия у трансгендерного пациента женского пола при использовании гормональной терапии на протяжении всей жизни: взгляд пациента

Ellen G. T. Ederveen •  Florence  P. A. M. van Hunsel   •  Marielle  J. Wondergem  • Euge`ne P. van Puijenbroek

Published online: 2 February 2018

© The Author(s) 2018. This article is an open access publication

Аннотация

 После того, как зарегистрированный препарат появится на рынке и будет использоваться в повседневных обстоятельствах, могут возникнуть неизвестные до сих пор побочные реакции (ПР). Более того, пациент может испытывать ранее неизвестное течение известной ПР. Добровольные отчеты пациентов играют важную роль в получении знаний о ПР в повседневной практике. Нидерландский центр фармаконадзора в Ларебе получил сообщение от 55-летнего трансгендерного пациента женского пола, со вторичной полицитемией при терапии тестостероном в течение всей жизни. Возраст появления симптомов — 38 лет. Симптомы появлялись постепенно — примерно через 1 год стало ясно, что гемоглобин и гематокрит пациента начали увеличиваться. Был получен оценочный балл по Наранхо [оценка достоверности информации в фармаконадзоре], равный 6, что указывает на вероятную связь между полицитемией пациента и употреблением подозрительного препарата. Полицитемия — известная ПР в лечении тестостероном, но мало внимания уделяется возможной серьезности и осложнениям, а также влиянию на самочувствие пациента.

Ключевые понятия
Добровольные отчеты пациентов о побочных реакциях на лекарства (ПР) играют важную роль в получении знаний о ПР в повседневной медицинской практике.
Пациентам-трансгендерам всю жизнь требуется гормональная терапия, которая может привести к ПР, что в значительной степени повлияет на качество их жизни.
Полицитемия является распространенной побочной лекарственной реакцией во время лечения тестостероном и может привести к серьезным осложнениям.

Основные сведения

Фармаконадзор определяется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как «наука и деятельность, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением неблагоприятных последствий или любых других проблем, связанных с лекарственными препаратами» [1]. Системы добровольной отчетности играют важную роль в получении знаний о безопасности лекарств в реальных условиях. Добровольные сообщения могут рассматриваться как (клинические) опасения по поводу лекарственного средства и предполагаемой реакции [2]. Наряду с медицинскими работниками пациенты играют важную роль, сообщая о побочных реакциях (ПР) на лекарственные средства [3]. Их мотивы могут быть как альтруистическими, так и личными, таких мотивов может быть несколько [4]. В Нидерландах обслуживание системы добровольной отчетности осуществляет Центр фармаконадзора Lareb. Недавно Lareb получил отчет о развитии вторичной полицитемии при использовании терапии тестостероном у трансгендерного пациента FTM. Мотивация пациента с этой ПР — альтруистическая: трансгендерные люди применяют гормональную терапию в течение всей жизни, ПР могут оказывать сильное влияние на благополучие пациентов, и пациент хотел, чтобы об этом узнало больше людей. В этом случае мы описываем, с точки зрения пациента, одно из последствий гормональной терапии.

Суть случая

В апреле 2016 года в Нидерландский центр фармаконадзора Lareb поступило сообщение о 55-летнем трансгендерном пациенте FTM, у которого развилась вторичная полицитемия. Он объяснил, что 18 лет назад он начал с инъекций тестостерона по 250 мг один раз каждые 2 недели. Согласно его желанию, это привело к прекращению менструации, огрублению голоса, к увеличению объема мышц и росту волос по мужской схеме. Через год дозировка была снижена до 250 мг один раз каждые 3 недели, но, к сожалению, эта дозировка оказалась недостаточной. На протяжении многих лет он использовал различные препараты тестостерона (например, тестостероновый гель, инъекции тестостерона по 100 мг в неделю и инъекции 1000 мг один раз каждые 12 недель).

Приблизительно через год после начала терапии тестостероном показатели гемоглобина и гематокрита у пациента начали увеличиваться. Через несколько лет его уровень гемоглобина немного превысил 11 ммоль/л (референсный диапазон 8,5–11,0 ммоль/л). Еще через 4 года его уровень гемоглобина составил 11,5 ммоль/л, а гематокрит — 53% (референсный диапазон 40–50%). Помимо повышенного гемоглобина и гематокрита, отмечались микроцитарные эритроциты с аномальной морфологией. Мутация Janus kinase 2 (JAK2) была отрицательной (экзон 12 и 14), и поэтому гематолог счёл первичную/истинную полицитемию (polycythemia vera) крайне маловероятной.

Примерно через 13 лет после начала гормональной терапии пациент начал лечение антикоагулянтом, ацетилсалициловой кислотой в дозе 80 мг в день и флеботомией при полицитемии. Уровень гемоглобина у пациента в то время составлял 11,7 ммоль/л, а показатель гематокрита — 53%. На фоне терапии упал уровень железа, появилась утомляемость и подверженность развитию фурункулов. Что касается последнего, железо необходимо для нормальной работы иммунной системы — подверженность инфекциям увеличивается при дефиците железа [5, 6].

Приблизительно через 5 месяцев после начала применения антикоагулянта и флеботомии уровень гемоглобина пациента снизился до 8,1 ммоль/л, а показатель гематокрита снизился до 43%. Пациент продолжил терапию тестостероном и антикоагулянтом и флеботомию. За исключением нескольких ненормальных значений, значения гемоглобина и гематокрита с тех пор находились в пределах нормы. Состояние пациента в настоящее время приемлемое, с менее частыми процедурами флеботомии, и он использует небольшое количество добавок железа, если уровень этого элемента в крови становится критически низким.

Пациент сообщил об этой ПР в Нидерландский центре фармаконадзора Lareb, чтобы повысить осведомленность о ее возможной серьезности и влиянии. Причинно-следственная связь в отчете была определена с помощью оценки Наранхо. Поскольку полицитемия является известным нежелательным явлением, другие возможные причины были исключены, и симптомы появились после запуска тестостерона, — была получена оценка по Наранхо 6. Она указывает на вероятную связь между полицитемией пациента и использованием тестостерона.

Полицитемия — распространенная ПР при терапии тестостероном, но обычно носит мягкий характер [7, 8]. Важно, чтобы пациенты, которые планируют начать гормональную терапию, знали о возможной ПР.

Обсуждение

В представленном здесь отчете пациент использовал несколько составов тестостерона с течением времени. К сожалению, поскольку пациент сменил гематолога, подробные сведения о том, какой состав соответствует разным показателям крови, отсутствуют. Кроме того, поскольку пациент начал антикоагулянт и флеботомию примерно в одно и то же время, было неизвестно, какое лечение в наибольшей степени способствовало снижению показателей гемоглобина и гематокрита. Это также относится к снижению количества железа, усталости и подверженности появлению фурункулов после начала как антикоагулянтной терапии, так и флеботомии.

«Трансгендер» — это общий термин для обозначения лиц, которые отличаются от культурной нормы в гендерном выражении или гендерном ролевом поведении [9]. Точные сведения о количестве пациентов с диагнозом «гендерная дисфория» отсутствуют. Оценочные числа зависят от используемой терминологии и изучаемой группы населения и варьируются в широких пределах. Тем не менее, доступные исследования показывают, что число пациентов, поступающих в клиники, увеличивается, но число тех, кто прибегает к фактическому переходу, значительно меньше [9].

Целью перехода является изменение психического и физического состояния на состояние противоположного пола. Помимо психотерапии и операции по смене пола необходима заместительная гормональная терапия [10]. Трансгендерным пациентам FTM требуется пожизненное введение тестостерона. Терапия приводит к желаемой внешней мужественности и прекращает менструацию.

Тем не менее, использование тестостерона также может привести к ПР: акне, повышенная агрессивность, увеличение веса. На этикетке инъекций тестостерона в качестве обычных ПР упоминаются повышенный гематокрит, гемоглобин, эритроциты, а также полицитемия [11]. При вторичной полицитемии циркулирующие в плазме факторы, такие как эритропоэтин или тестостерон, стимулируют эритропоэз [12, 13]. Полицитемия может возникнуть более чем у 20% мужчин, получающих заместительную гормональную терапию тестостероном. Было описано повышение гемоглобина на 5–7% во время лечения тестостероном [13]. По состоянию на 4 июля 2017 года VigiBase® (международная база данных ВОЗ по ПР) содержала 14 сообщений о первичной полицитемии против 218 сообщений о случаях полицитемии, связанных с лечением тестостероном [14].

Наиболее частыми отдаленными осложнениями первичной полицитемии являются тромбоз и злокачественные новообразования [13, 15]. Не существует убедительных доказательств того, что вторичная полицитемия, вызванная заместительной терапией тестостероном, связана с теми же рисками [16], хотя высокая вязкость крови может увеличить риск тромботических явлений [16, 17]. Неизвестно, выше какого уровня гематокрита появляется этот риск [17]. Кроме того, нет убедительных доказательств того, что тестостерон может вызывать тромбоз, с эритроцитозом или без него. Похоже, что начало лечения тестостероном, как было исследовано у мужчин с возрастным гипогонадизмом, несколько увеличивает риск тромбоза, и что этот риск снижается после первых 6 месяцев [18].

Заключение

Чтобы свести к минимуму риск осложнений, вызванных полицитемией, пациентов часто лечат так же, как и при первичной полицитемии, флеботомией и антиагрегантными препаратами [15]. Наилучшим подходом к лечению был бы отказ от гормональной терапии [19], однако прекращение терапии тестостероном не вариант для большинства трансгендерных пациентов ФТМ. Перед началом гормональной терапии важно, чтобы пациенты были хорошо информированы о возможных ПР, включая полицитемию, поскольку это может пагубно повлиять на качество их жизни. Кроме того, необходим анализ крови до начала терапии и мониторинг общего анализа крови во время длительной гормональной терапии [11]. Чтобы получить больше знаний и повысить осведомленность о ПР, важно, чтобы пациенты и медицинские работники, которые лечат трансгендерных пациентов, сообщали о возможных ПР в свои национальные центры фармаконадзора. В заключение мы добавим цитату, которая показывает точку зрения пациента на ПР: «Думаю, практически нет работающих препаратов, не влияющих на другие системы организма. Если бы я знал о ПР до начала терапии, я бы все равно решил начать. Просто более внимательно относился бы к изменениям в анализах крови».

Финансирование
Для проведения данного исследования или подготовки данной рукописи не было получено никакой финансовой поддержки.

Публикация соответствует этическим стандартам.

Конфликт интересов
Эллен Эдервин, Флоренс ван Хунсель, Мариэль Вандергем и Юджин ван Пуйенбрук заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информированное согласие

От пациента было получено письменное информированное согласие на публикацию отчета о данном случае и любых сопроводительных изображений. Копия письменного согласия может быть запрошена для ознакомления у соответствующего автора.

Открытый доступ

Эта статья распространяется на условиях международной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает любое некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии проставления ссылки на соответствующего автора (авторов) и источники, предоставления ссылки на лицензию Creative Commons и указанием на внесенные изменения.

& Ellen G. T. Ederveen e.ederveen@lareb.nl

1        Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb, ‘s Hertogenbosch, The Netherlands

2        Department of Hematology, VU University Medical Center Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands

3        PharmacoTherapy, -Epidemiology and -Economics, Groningen Research Institute of Pharmacy, University of Groningen, Groningen, The Netherlands

Источники

  1. World Health Organization (version date: 2017). 2017. http:// www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/ pharmvigi/en/. Accessed 10 July 2017.
  2. Edwards IR. Spontaneous reporting—of what? Clinical concerns about drugs. Br J Clin Pharmacol. 1999;48(2):138–41. https://doi. org/10.1046/j.1365-2125.1999.00000.x.
  3. van Hunsel F, Ha¨rmark L, Pal S, Olsson S, van Grootheest K. Experiences with adverse drug reaction reporting by patients: an11-country survey. Drug Saf. 2012;35(1):45–60. https://doi.org/10.2165/11594320-000000000-00000.
  4. van Hunsel FP, ten Berge EA, Borgsteede SD, van Grootheest K. What motivates patients to report an adverse drug reaction? AnnPharmacother.   2010;44(5):936–7.   https://doi.org/10.1345/aph.1M632.
  1. de Pontual L. Iron and susceptibility to infections. Arch Pediatr.2017;24(5S):5S14–7. https://doi.org/10.1016/S0929-693X(17)24004-4.
  2. Weijmer MC, Neering H, Welten C. Preliminary report: furun- culosis and hypoferraemia. Lancet. 1990;336(8713):464–6.
  3. Schlatterer K, Yassouridis A, von Werder K, Poland D, Kemper J, Stalla GK. A follow-up study for estimating the effectiveness of a cross-gender hormone substitution therapy on transsexual patients. Arch Sex Behav. 1998;27:475–92.
  4. Sih R, Morley JE, Kaiser FE, Perry HM 3rd, Patrick P, Ross C. Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12-month randomized controlled    trial.    J    Clin    Endocrinol    Metab.1997;82(6):1661–7. https://doi.org/10.1210/jcem.82.6.3988.
  5. Forcier M, Olson-Kennedy J. Overview of gender development and clinical presentation of gender nonconformity in children and adolescents (version: 18 Oct 2016). 2016. https://www.uptodate. com/contents/gender-development-and-clinical-presentation-of- gender-nonconformity-in-children-and-adolescents. Accessed 8 Feb 2017.
  1. Nakamura A, Watanabe M, Sugimoto M, Sako T, Mahmood S, Kaku H, et al. Dose-response analysis of testosterone replacement therapy in patients with female to male gender identity disorder. Endocr J. 2013;60(3):275–81.
  2. Dutch SmPC Nebido® 1000 mg/4 ml, oplossing voor injectie.(version date: 8 Jul 2009). 2009. http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h30794.pdf. Accessed 8 Feb 2017.
  1. Prchal JT. Molecular pathogenesis of congenital polycythemic disorders and polycythemia vera (version date: 8 Aug 2016).
  2. https://www.uptodate.com/contents/molecular-pathogene sis-of-congenital-polycythemic-disorders-and-polycythemia-vera. Accessed 15 Feb 2017.
  3. Osterberg EC, Bernie AM, Ramasamy R. Risks of testosteronereplacement therapy in men. Indian J Urol. 2014;30(1):2–7. https://doi.org/10.4103/0970-1591.124197.
  1. WHO Global   Individual   Case   Safety   Reports   database (VigiBase®) (version date: 2 Jul 2017). 2017. https://vigilyze. who-umc.org/. Accessed 4 Jul 2017.
  2. Tefferi A. Prognosis and treatment of polycythemia vera (version date: 11 Jul  2016).  2016.  https://www.uptodate.com/contents/prognosis-and-treatment-of-polycythemia-vera. Accessed 15 Feb2017.
  3. Jones SD Jr, Dukovac T, Sangkum P, Yafi FA, Hellstrom WJ.Erythrocytosis  and   polycythemia   secondary   to   testosterone replacement   therapy   in   the   aging   male.   Sex   Med   Rev. 2015;3(2):101–12. https://doi.org/10.1002/smrj.43.
  1. McMullin MF, Bareford D, Campbell P, Green AR, Harrison C, Hunt B, et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. Br  J  Haematol. 2005;130(2):174–95.   https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2005.05535.x.
  1. Martinez C, Suissa S, Rietbrock S, Katholing A, Freedman B, Cohen AT, et al. Testosterone treatment and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. BMJ. 2016;355:i5968. https://doi.org/10.1136/bmj.i5968.
  1. Tefferi A. Diagnostic approach to the patient with polycythemia. (version date: 4  Nov  2016).  2016.  https://www.uptodate.com/ contents/diagnostic-approach-to-the-patient-with-polycythemia. Accessed 8 Feb 2017.
Share This
Яндекс.Метрика